Більшість випадків трисомій та моносомій не успадковуються, і аномалія виникає в результаті нерозбіжності хромосом під час мейозу гамет (найчастіше жіночих гамет). Ризик нерозбіжності хромосом у жінок у статевих клітинах зростає з віком.
Причини трисомії найчастіше криються у розбіжності гомологічних хромосом, внаслідок чого в одній клітині при розподілі виявляється дві хромосоми, а в іншій – жодній. Нерозбіжність хромосом виявляється при оогенезі, але подібне може бути виявлено і при сперматогенезі.
Основний механізм виникнення анеуплоїдій – неправильна розбіжність гомологічних хромосом у мейозі, внаслідок чого в одну статеву клітину потрапляють дві гомологічні хромосоми (це призводить до трисомії), а в іншу – жодної (це призводить до моносомії).
Трісомія становить 95% випадків аномалії 21-ї хромосоми. Вона виникає при порушенні поділу клітин під час формування статевих клітин (сперматозоїдів та яйцеклітин) батьків. Практично завжди зайва хромосома передається дитині із синдромом Дауна від матері.