Дія Outlast відбувається у застарілій психіатричній лікарні. У лікарні герой-журналіст стикається з кровожерливо налаштованими безумцями. На відміну від багатьох подібних ігор, ігровий персонаж не має зброї, не вміє битися і змушений тікати і ховатися від ворогів, що його переслідують.
Філіп Морін, співзасновник Red Barrels, розповів про нові деталі Outlast 2, розповівши, звідки розробники черпали натхнення. Виявляється, з реального факту Джонстаунської різанини 1978 року.
На відміну від попередньої частини гри та доповнення, у яких, всупереч домислам гравців, була лише одна кінцівка, Outlast 2, формально, має дві кінцівки: «хорошу», «нейтральну» та «погану» Отримання кінцівок "залежить" від дій, що виконуються гравцем під час гри.