У 1737 році за сприяння Анни Іоанівни був обраний герцогом Курляндії, якою керував із Санкт-Петербурга. За заповітом Анни Іоанівни Бірон після її смерті (17 жовтня 1740 року) став регентом за неповнолітнього імператора Івана VI Антоновича, що викликало невдоволення російського дворянства.
Повалення Бірона – палацовий переворот, що відбувся в ніч з 8 на 9 листопада 1740, в ході якого регент Російської імперії Ернст Йоганн Бірон був повалений і заарештований у власній спальні в Літньому палаці.
У 1740 році незадовго до своєї смерті Ганна Іоанівна заповіла престол двомісячному Іоанну Шостому Антоновичу, призначивши регентом при ньому Бірона. Регентство Бірона тривало лише 22 дні. Потім його було заарештовано і віддано суду. Бірон був засуджений до смерті, але потім помилували і заслали до Сибіру.